در این تحقیق، هیرسوتیسم، عوامل خونی (گلوکز، تری‌گلیسرید، کلسترول، LDL، HDL) و عوامل هورمونی (LH، FSH، تستوسترون، DHEA، DHEA-S، پرولاکتین، پروژسترون، استروژن و TSH) و روابط متقابل میان آن‌ها در ۴۰۰ فرد PCOS و ۵۰۰ فرد سالم مورد بررسی و مقایسه قرار گرفت. نتایج نشان داد که از میان نشانه‌های بالینی مورد بررسی، علائمی چون موهای زائد، دردهای قاعدگی، قاعدگی نامنظم و تأخیر در قاعدگی بیماران PCOS جزو شایع‌ترین علائم در زنان ایرانی مورد مطالعه می‌باشند. همچنین مشخص شد که افسردگی، خستگی زودرس، آکنه و نازایی در زنان PCOS مورد بررسی، شیوع بیش‌تری داشت. مطالعه‌ی حاضر نشان داد که میانگین گلوکز، کلسترول، LDL و تری‌گلیسرید زنان PCOS به طور معنی‌داری بالاتر از گروه کنترل بود. علاوه‌بر این، هورمون‌های LH، FSH، تستوسترون، DHEA، DHEA-S، پرولاکتین، پروژسترون و استروژن در زنان PCOS بالاتر از زنان سالم بود. نتایج به‌دست آمده از تحقیق حاضر نشان داد که ارتباط معنی‌داری بین نمایه‌ی توده‌ی بدنی و هورمون‌های پرولاکتین و TSH در زنان ایرانی PCOS وجود دارد و این‌که این نمایه در زنان PCOS می‌تواند ارتباط مستقیمی با سطوح گلوکز، کلسترول، LDL و تری‌گلیسرید داشته باشد. مطالعات نشان داد که در زنان ایرانی PCOS، با افزایش سن نسبت LH به FSH افزایش می‌یابد. همچنین افزایش سن در این بیماران ارتباط مستقیمی با سطوح گلوکز، LDL و تری‌گلیسرید دارد. با استناد به نتایج حاصل از این تحقیق، هورمون LH در این بیماران نقش بسیار مهمی دارد، هرچند که جزئیات انواع آن و سن آغاز تغییرات مورد مطالعه قرار نگرفته است.
واژگان کلیدی: PCOS، عوامل هورمونی، عوامل خونی، هیرسوتیسم، آکنه، نمایه‌ی توده‌ی بدنی
فصل اول
مقدمه
سندرم تخمدان پلی‌کیست (PCOS)^[1] مهم‌ترین علت اولیگولاسیون و عدم تخمک‌گذاری در جمعیت زنان نابارور می‌باشد و حدود ۵ تا ۱۰ درصد از جمعیت زنان را گرفتار می‌کند. در این سندروم تخمدان‌ها بزرگ شده و حاوی چند کیست کوچک می‌شوند که با یک یا چندین نشانه شامل قاعدگی غیر طبیعی، افزایش موی بدن، آکنه، و ناباروری، مشخص می‌شود و خطر ابتلا به چاقی، دیابت، فشار خون واحتمال بیماری‌های قلبی- عروقی را افزایش می‌دهد. افراد مبتلا به این سندرم دچار مقاومت به انسولین و هیپرانسولیمی هستند (Azziz, 2005). مطالعات نشان داده است که انسولین دارای اثرات عمیقی در دو سطح استرومای تخمدان و فولیکول است. انسولین ترشح آندروژن‌ها را در تخمدان القا می‌کند وافزایش آندروژن به نوبه‌ی خود باعث آترزی یا تحلیل فولیکول در حال رشد می‌شود. بنابراین، الگوهای ترشح طبیعی استروژن مختل شده و با عدم وقوع موج هورمونLH ^[۲] در اواسط سیکل، ترشح پروژسترون در فاز لوتئال^[۳] وجود ندارد. بیشتر زنان مبتلا به PCOS، دارای افزایش سطح سرمی LH، سطح سرمی FSH^[4] در محدوده‌ی پایین و افزایش نسبت LHبه FSH می باشند (Carmina et al., 1992).

علایم هیپرآندروژنیسم بالینی نظیر هیرسوتیسم، آکنه و بروز خصوصیات مردانه در حدود ۶۶ درصد از نوجوانان مبتلا به PCOS مشاهده می‌شود. شایع‌ترین علامت بالینی هیپرآندروژنیسم، هیرسوتیسم است و آکنه یکی از شایع‌ترین تظاهرات پوستی ناشی از هیپرآندروژنیسم است. حدود ۱۷ درصد از زنان مبتلا به آکنه در سونوگرافی، تظاهرات تخمدان پلی‌کیستیک دارند. هیرسوتیسم علل دیگری نیز دارد، از جمله نئوپلاسم‌های^[۵] تخمدان، هیپرپلازی و تومورهای آدرنال (Azziz, 2003؛ Azziz et al., 2000).
چاقی یک مشخصه‌ی بارز PCOS است، میزان شیوع چاقی حدود ۵۰ درصد است و خطر PCOS با چاقی افزایش می‌یابد. چاقی به پاتوفیزیولوژی PCOS در زنان از طریق تشدید مقاومت به انسولین هیپرانسولینمی کمک می‌کند و افزایش سطح آندروژن فرد را مستعد افزایش سطح کلسترول LDL ^[۶]می‌کند و مقاومت زمینه‌ای به انسولین را تشدید می‌کند. در نتیجه زنان مبتلا به PCOS دارای درجاتی از دیس‌لپیدمی^[۷]، از قبیل کاهش کلسترول HDL، افزایش کلسترول تام، LDL و تری‌گلیسریدها هستند. بسیاری از این افراد دارای چاقی مرکزی و BMI^[8] بالا هستند که خطر سندرم متابولیک را افزایش می‌دهد. (Carmina et al., 2005).
انواع مختلفی از تعاریف برای سندرم متابولیک شده است که از نظر تکیه بر اختلال در متابولیسم گلوگز (مقاومت به انسولین، هیپرانسولینمی، عدم تحمل گلوگز، دیابت ملیتوس) چاقی مرکزی، عوامل خطر ساز قلبی- عروقی (فشار خون بالا، تری‌گلیسرید بالا، کاهش کلسترول HDL) با یکدیگر تفاوت دارند (Farrell and Antoni, 2010). تمرکز بر روی سطح بالای هورمون‌های آندروژنیک خون، مخصوصاً تستوسترون، آندروستندیون، DHEA^[9]، DHEA-S^[10]، همچنین LH و انسولین، نشان از پایه‌های هورمونی سندرم دارد. تمام این هورمون‌ها در تشدید ترشح آندروژن‌های تخمدانی نقش دارند. ترکیب هیپرانسولینی و یک فنوتیپ چاق می‌تواند در بیماران PCOS با چاقی شدید و سطح بالای هورمون همراه باشد. اثر افزایش سطح آندروژن یا عدم باند شدگی هورمون، می‌تواند از نظر شرایط فیزیکی زنان مانند عادت ماهیانه نامنظم، عدم تخمک‌گذاری، پرمویی و الگوهای تاسی در زنان، زیان‌آور باشد (Carmina et al., 2006).
تحقیقات کلینیکی و پزشکی برای تشخیص و درک پیچیدگی‌های بیولوژیک و رفتار‌های روانی-اجتماعی و خود‌آگاهی در زنان مبتلا به PCOS، گام‌های بلندی را برداشته است. آن‌چه در کشورهای درحال توسعه مهم است و کمتر درک می‌شود، فشارهای روانی- اجتماعی بر سلامت زنان PCOS است. مطالعات انجام گرفته در ایران نشان داده است که ۱۵ تا ۲۰ درصد از زنان در سن باروری بر اساس معیارهای روتردام مبتلا به PCOS هستند (Mehrabian et al., 2011).
تاکنون در ایران مطالعات متعددی در خصوص نشانه‌های مختلف PCOS صورت گرفته است ( Khayat-Khameneie et al., 2012؛ Nazari et al., 2007؛ Ansarin et al., 2007؛ Sheikhha et al, 2007؛ Ramezani-Tehrani et al., 2011؛ Mehrabian et al., 2011, Mehrabian & Eessaei, 2012؛ Moini et al., 2012؛ Kazerooni et al., 2013 و ….)، اما ارتباط میان آن‌ها به طور همزمان در زنان مبتلا مورد مطالعه‌ی کامل قرار نگرفته است. بدیهی است، بررسی همزمان این فاکتورها و مطالعه‌ی ارتباطات و تأثیرات متقابلی که این عوامل با یکدیگر دارند، می‌تواند زمینه‌ساز تشخیص به موقع و درمان این بیماری باشد. در این تحقیق به لحاظ اهمیت این بیماری در ایران و درصد شیوع بالای آن در کشور و لزوم تحقیق در مورد ارتباطات متقابل نشانه‌های PCOS در افراد مبتلا جهت تشخیص به‌موقع بیماری، نشانه‌هایی مانند هیرسوتیسم، BMI، سندرم متابولیک و اختلالات هورمونی زنان PCOS و ارتباط متقابل میان آن‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. کیفیت زندگی نیز در افراد مبتلا با ارائه‌ پرسش‌نامه مورد بررسی قرار گرفته است. با انجام این تحقیق شایع‌ترین علامت بالینی در افراد PCOS، شایع‌ترین عوامل خونی غیر طبیعی در این افراد، سطح کیفیت زندگی افراد مبتلا، میزان هورمون‌های جنسی در افراد PCOS و ارتباط میان آن‌ها مشخص خواهد شد.
فصل دوم
مروری بر تحقیقات انجام شده

• • 1. 1. سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)

     

     

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) مهم‌ترین ناهنجاری رایج اندوکرین^[۱۱] در میان زنان در سن باروری است و شیوع آن بین ۷/۲ تا ۵/۷ درصد متغیر است (Balen and Michelmore, 2002؛ Azziz, 2004). تظاهرات بالینی بیماری شامل اختلالات قاعدگی، علائم هیپرآندروژنیک^[۱۲] که ممکن است با اختلالات متابولیک همراه باشد که در آن افزایش سطح ترشح انسولین (هیپرانسولینمیا^[۱۳]) و مقاومت محیطی به انسولین از ویژگی‌های اصلی می‌باشند. زنان مبتلا به PCOS نسبت به زنان گروه کنترل دارای نسبت بیش‌تری از مقاومت انسولینی هستند. به علاوه، به نظر می‌رسد که مبتلایان به PCOS تظاهرات اولیه‌ی سندرم متابولیک (سندرم x) را نشان می‌دهند، دسته‌ای از ناهنجاری‌ها که با مقاومت به انسولین و افزایش ترشح انسولین جبرانی، افراد را مستعد تری‌گلیسرید بالای پلاسما (Trighly) و کاهش غلظت HDL، افزایش فشار خون و بیماری‌های قلبی عروقی می‌کند (Azziz et al., 2003؛ Chen et al., 2006). یکی از ویژگی‌های زنان مبتلا به PCOS شانس ابتلای بالا آن‌ها به بیماری‌های قلبی و عروقی است (Carmina et al., 2005؛ DeUgrate et al., 2005). نوع خفیفی از PCOS نیز وجود دارد که تشخیص سونوگرافی و هیپرآندروژنیسم خفیف بودن آن را تأیید می‌کند ولیکن عمل‌کرد تخمک‌گذاری آن حفظ شده است. اما این زنان ممکن است مستعد ابتلا به انواع بیماری و نشان دادن برخی از عوارض سندرم‌ باشند (Weiner et al., 2004؛ Stanczyk, 2006).
علل بیماری PCOS هنوز مبهم است. به خوبی مشخص شده است که ترشح نامناسب گنادوتروپین‌ها به ویژه ترشح LH منجر به بروز شکل معمول PCOS می‌شود (Chong et al., 1986؛ Crosignani et al., 1994). مطالعات ژنتیکی در زنان فنلاندی نشان داده است که میزان LH (VLH) بالاست. در بریتانیا زنان هتروزیگوسی^[۱۴] که الل V-LH را دارند، دارای سطح بالاتری از هورمون‌های تستوسترون^[۱۵] (T)، استرادیون^[۱۶] (E2) و گلوبین^[۱۷] متصل به هورمون جنسی (SHBG)^[18] می‌باشند که ممکن است نشان‌دهنده‌ی تفاوت در عملکرد LH نرمال و V-LH باشد (Michelmore et al., 2001؛ Jonard and Dewailly, 2004). مطالعات متعدد نشان می‌دهد که تخمدان‌های پلی‌کیستیک معمولا آندروژن اضافه تولید می‌کنند. مکانیسم‌هایی که منجر به تولید آندروژن اضافی در PCOS می‌شوند، کاملاً قابل درک نیستند. تحریک شدید و مزمن LH در PCOS موجب ترشح بالای آندروژن‌ها توسط قسمت تکا^[۱۹] می‌گردد که احتمالاً توسط فاکتورهای رشد انسولینی و شبه‌انسولینی تقویت می‌شوند (Weiner et al., 2004). بیش‌تر داده‌ها و اطلاعات بیان می‌دارند که اختلال اولیه ممکن است در سطح تخمدان باشد یا همه‌ی تظاهرات سندرم ممکن است به طور ثانویه با افزایش ترشح انسولین رخ دهد (Carmina et al., 2005).
زنان PCOS دارای مقادیر بالای ۱۷-α هیدروکسی پروژسترون^[۲۰] و آندرستندیون^[۲۱] (A) در پاسخ به آگونیست هورمون آزاد‌کننده‌ی گنادوتروپین (GnRHa)^[22] و گنادوتروپین کوریونیک انسانی^[۲۳] (hCG) می‌باشند (Jonard and Dewailly, 2004). براساس نتایج مطالعات، مشخص شده است که زنان دارای PCOS دارای یک بی‌نظمی اولیه و ابتدایی P450CA تخمدانی‌اند که منجر به افزایش فعالیت ۱۷-α هیدروکسیلازها^[۲۴] و ۱۷ و ۲۰- لیازها^[۲۵] در سلول‌های تکا تخمدانی می‌شوند (Azziz et al., 2009).

• • 1. 1. سابقه‌ی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک

     

     

در اوایل سال ۱۸۴۴، تغییر اسکلروکیستیک^[۲۶] در تخمدان انسانی توسط چریو^[۲۷] تشریح شد. اگر چه گزارش‌هایی در سال‌های متمادی نیز ارائه شد، اما در سال ۱۹۳۵ تخمدان پلی‌کیستیک دو طرفه توسط استین^[۲۸] و لونتال^[۲۹] در یک سندرم بالینی که شامل بی‌نظمی در قاعدگی و یا فقدان قاعدگی، سابقه ناباروری، هیرسوتیسم مردانه و چاقی بود، توصیف شد (Azziz, 2004).
این عوارض تا مدت‌ها به نام سندرم استین و لونتال نامیده می‌شدند. مک آرتور^[۳۰] و همکاران (۱۹۵۸)، سطح بالای سرمی LH در زنان مبتلا را مشاهده کردند و در سال ۱۹۷۱ بررسی‌های مقدماتی رادیوایمونواسی (RIAs)^[31] مقدمه‌ای بر تشخیص بیوشیمیایی بود. اگر چه مشکوک به‌نظر می‌رسد که در اوایل سال ۱۹۶۲ تنوع گسترده‌ای از علائم بالینی در PCOS وجود داشته است، مفهوم PCOS همراه با غلظت نرمال LH تا سال ۱۹۷۶ درک نشده باشد (Dunaif, 1997). مرحله‌ی مهم بعدی، ارتباط بین مقاومت انسولینی و PCOS بود که توسط کاهن^[۳۲] و همکاران (۱۹۹۹) و بورقن^[۳۳] و همکاران (۱۹۸۰) توصیف شد.
یافته‌های اولتراسونوگرافیک^[۳۴] اولین‌بار سال ۱۹۸۱ تخمدان‌های پلی‌کیستیک را توصیف نمودند. آدامز^[۳۵] و همکاران (۱۹۸۶) یک معیار برای توصیف یافته‌های اولتراسونوگرافیک بیان کردند که بعدها به طور گسترده و به خصوص در اروپا مورد استفاده قرار گرفت.

• • 1. 1. اپیدومیولوژی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک

     

     

اطلاعات در مورد شیوع PCOS متغیر است و تا اندازه‌ای به معیارهایی که برای بیماری قابل قبول است بازمی‌گردد. اگر PCOS از نظر بیماری‌های بافتی تعریف شود، بین ۴/۱ تا ۵/۳ درصد از زنان غیر منتخب و ۶/۰ تا ۳/۴ درصد از زنان نابارور از بیماری رنج می‌برند (Franks, 2006). اگر PCOS توسط اولتراسونوگرافی معین شود، میزان شیوع بسته به نوع دستگاه مطالعاتی مورد استفاده، متغیر است (Belosi et al., 2006). تخمدان‌های پلی‌کیستیک در ۹۲ درصد از زنان با هیرسوتیسم ناشناخته، ۸۷ درصد از زنان الیگوآمنورا^[۳۶]، ۲۱ تا ۲۳ درصد از زنانی که به طور تصادفی انتخاب شده‌اند، ۲۳ درصد از زنانی که خودشان را نرمال در نظر گرفته‌اند و چرخه‌های قاعدگی منظم را گزارش کرده‌اند و ۱۷ درصد از زنانی که به طور منظم پاپ‌اسمیر^[۳۷] را انجام می‌دهند مشاهده شد (Spiroff and Fritz, 2005).
بیش از ۲۵ درصد از زنان ممکن است تصویر سونوگرافی بدون علامت داشته باشند، بنابراین همه‌ی بیماران دچار هیپرآندروژنیسم، PCOS را نشان نمی‌دهند. وقتی پارامترهای بیوشمیایی به عنوان معیار تشخیصی مورد استفاده واقع شد، شیوع PCOS از ۵/۲ تا ۵/۷ درصد تغییر کرد. در یک مطالعه از جمعیت زنانی که به صورت تصادفی انتخاب شده بودند، شیوع کلی PCOS حدود ۶/۴ درصد بود که کم‌ترین مقدار می‌توانست زیر ۵/۳ درصد باشد و بیش‌ترین آن بالای ۲/۱۱ درصد بود. بنابراین، این امر که سندرم تخمدان‌های پلی‌کیستیک یک بیماری رایج اندوکرینولوژی تولیدمثل در زنان است، قابل پذیرش است (Goudas and Dumesic, 1997؛ Cussons et al., 2005).

• • 1. 1. خصوصیات بالینی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک

     

     

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک یک نشانگان است و بیماری نیست، و علائم بالینی متغیر و اتیولوژی را منعکس می‌کند. اختلالات ژنتیکی تعریف بیماری PCOS را سخت‌تر می‌کنند. انستیتوهای سلامت ملی ـ انسیتوهای ملی سلامت کودکان و توسعه‌ی انسانی^[۳۸] (NIH-NICHD) در آوریل ۱۹۹۰ کنفرانسی در مورد PCOS برگزار کردند. در آن کنفرانس تعریف واضح و روشنی به‌دست نیامد، اما بیش‌تر شرکت‌کنندگان معتقد بودند که PCOS بایستی، ۱) اختلال در تخمک‌گذاری، ۲) شواهد بالینی هیپرآندروژنیسم و یا هیپرآندروژنمیا و ۳) بروز اختلالات وابسته نظیر هیپرپرولاکتینمیا^[۳۹]، اختلال تیروئید و هیپرپلازی^[۴۰] آدرنال تعریف و معین شود. بروز نشانه‌ها قبل از بلوغ در معیارهای تشخیصی به کار برده شده است. اولیگوآمنوره یا اختلال در خونریزی، غالباً از علائم اولیه و مؤلفه‌ی عدم تخمک‌گذاری در PCOS می‌باشد (Rotterdam ESHRE/ASRM, 2004).
افراد PCOS دارای قاعدگی نامنظم مزمن هستند و از چند طریق ممکن است خود را نشان دهند. شاید یکی از ویژگی‌های مشترک در قاعدگی نامنظم، عدم تخمک‌گذاری است. برخی زنان با آمنوره‌ی^[۴۱] طولانی مدت همراه هستند که آندومتریال^[۴۲] رحم نیز دچار آتروفی شده است. برخی از زنان ابتدا دارای قاعدگی منظم هستند و با افزایش وزن دچار اختلالات قاعدگی می‌شوند. وقوع اولیگوآمنوره تقریبا در ۸۵ تا ۹۰ درصد از زنان PCOS شرح داده شده است، در حالی که در زنان آمنوره، بی‌نظمی در حدود ۳۰ تا ۴۰ درصد گزارش شده است. (Zawadski and Dunaif, 1992؛ Laven et al., 2002)
هیپرآندروژنیسم دومین علامت مشخصه‌ی PCOS است. بارزترین نشانه‌ی هیپرآندروژنیسم در زنان PCOS، پرمویی یا هیرسوتیسم^[۴۳] است. هیرسوتیسم در زنان PCOS بین ۱۷ تا ۸۳ درصد متفاوت است. هیرسوتیسم ممکن است در طول دوره‌ی نوجوانی یا پیش از بلوغ پیشرفت کند، یا ممکن است تا دهه سوم زندگی ظاهر نشود. معیار فریماس گالنی^[۴۴] اغلب برای تعیین هیرسوتیسم به کار می‌رود. علامت رایج دیگر هیپرآندروژنیسم آکنه است. علائم آشکار مردانگی مانند الگوهای طاسی مردانه، ریزش مو، افزایش توده‌ی ماهیچه‌ای، صدای بم داشتن یا کلیتورومگالی^[۴۵] معمولا نشانه‌ای از وجود یک تومور آندروژن‌زا تخمدانی می‌باشد (Azziz and Zacir, 1989؛ Buncker et al., 1991).
در توصیف استین و لونتال از PCOS، ناباروری جز اصلی بود. شیوع ناباروری به علت عدم تخمک‌گذاری در زنان PCOS بین ۳۵ تا ۹۴ درصد است. در یک مطالعه‌ی بازنگرانه، زنان مبتلا به PCOS بعد از درمان ناباروری همانند سایر زنان می‌توانند بچه‌دار شوند. برخی از مطالعات درصد سقط جنین در زنان PCOS را بالا نشان می‌دهند که علت آن مشخص نمی‌باشد. پیشنهاد شده است که غلظت بالای LH در فاز فولیکولار تأثیر منفی بر حاملگی داشته و سقط جنین را به همراه دارد. اگر چه مطالعات سیستمیک کنترل شده‌ای برای شیوع واقعی چاقی در زنان PCOS وجود ندارد، ولی بیش‌تر کارشناسان دریافته‌اند که ۳۰ تا ۵۰ درصد زنان PCOS چاق هستند. زنان PCOS دارای اندازه‌ی دور شکمی و دور باسنی بالایی هستند، به عبارت دیگر چاقی شکمی دارند (Guthrie et al., 2003).
طبق مطالعات گولکلی^[۴۶] و همکاران (۱۹۹۳) که بر روی زنان ۱۴ تا ۳۶ سال انجام شد، PCOS یک اختلال و ناهنجاری در قاعدگی، علائم بالینی، هورمونی و تصاویر سونوگرافی است که در سن ۳۶ سالگی تغییر پیدا نکرده‌اند. همچنین، بیماران مستعد چاقی بوده و اضافه ‌وزن د‌ارند. اگر چه نشان داده شده است که با افزایش سن تا قبل از یائسگی، عوارض هیپرآندروژنیسم کاهش می‌یابد، اما عوارض هیپرآندروژنیسم در زنان PCOS دارای قاعدگی منظم (بعد از ۴۰ سالگی) بیش‌تر می‌شوند (Carmina et al., 1992؛ McClure et al., 1992).